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記者12月11日從南開大學(xué)獲悉，該校化學(xué)學(xué)院劉書琳研究員團(tuán)隊(duì)成功開發(fā)出一種全新的廣譜抗甲型流感病毒策略。該策略基于一種名為“多路復(fù)用蛋白降解靶向嵌合分子（PROTAC）”的先進(jìn)技術(shù)，能精準(zhǔn)鎖定并同步瓦解流感病毒復(fù)制的核心——病毒核糖核蛋白復(fù)合體，實(shí)現(xiàn)對(duì)多個(gè)關(guān)鍵病毒組分的“一網(wǎng)打盡”。這一突破性進(jìn)展為克服當(dāng)前抗流感藥物療效單一、易產(chǎn)生耐藥性等局限，提供了強(qiáng)效、持久且廣譜的治療新方案。相關(guān)成果近期發(fā)表于國(guó)際期刊《美國(guó)化學(xué)會(huì)志》。

甲型流感病毒（IAV）因其快速變異率和規(guī)避宿主免疫反應(yīng)的能力，始終是全球公共衛(wèi)生的重大威脅。盡管抗IAV藥物在臨床中發(fā)揮重要作用，但其只能攻擊病毒的某一個(gè)靶點(diǎn)，這導(dǎo)致病毒極易通過變異產(chǎn)生耐藥性，顯著限制了廣譜療效，使藥物效果大打折扣。因此，亟需開發(fā)出一種全新的策略，從根本上瓦解病毒的進(jìn)化優(yōu)勢(shì)。

該策略的核心在于巧妙地利用了病毒RNA中一段高度保守的“通用密碼”——5'非翻譯區(qū)（UTR）。這段序列在不同流感病毒株中極為穩(wěn)定，是病毒復(fù)制不可或缺的“開關(guān)”。劉書琳介紹：“團(tuán)隊(duì)據(jù)此理性設(shè)計(jì)了一種多功能PROTAC分子，它像一個(gè)精準(zhǔn)的‘特洛伊木馬’，能夠同時(shí)執(zhí)行識(shí)別、結(jié)合并引導(dǎo)降解的任務(wù)。”

其一端是能精準(zhǔn)結(jié)合病毒“通用密碼”的寡核苷酸配體，另一端則負(fù)責(zé)招募細(xì)胞內(nèi)固有的蛋白質(zhì)“粉碎機(jī)”（蛋白酶體），通過優(yōu)化的連接子將二者緊密相連。當(dāng)PROTAC分子進(jìn)入被感染的細(xì)胞后，能同時(shí)鉤住病毒的vRNP復(fù)合體和細(xì)胞的“粉碎機(jī)”，從而為病毒的核心蛋白打上“銷毀”標(biāo)記。隨后，細(xì)胞的蛋白酶體會(huì)高效地將這些病毒復(fù)制的關(guān)鍵零件徹底降解，從源頭上摧毀病毒的復(fù)制能力。

抗病毒研究結(jié)果充分驗(yàn)證了該多重PROTAC策略的優(yōu)異性能。PROTAC分子能夠以濃度依賴性的方式有效抑制病毒復(fù)制，且抑制作用能持續(xù)超過48小時(shí)。其持續(xù)性和效力均明顯優(yōu)于單靶點(diǎn)對(duì)照藥物。

更重要的是，該策略通過同步降解多種病毒蛋白，成功構(gòu)建了高遺傳耐藥屏障。“病毒逃逸必須克服這一障礙，即在多種病毒蛋白靶標(biāo)上同時(shí)發(fā)生有效的逃逸突變，這構(gòu)成了一個(gè)病毒在自然進(jìn)化中難以逾越的逃逸屏障。”劉書琳表示，因此，該策略對(duì)多種流感病毒株均展現(xiàn)出廣譜活性，進(jìn)一步凸顯其作為廣譜抗流感藥物的潛力。

該成果開創(chuàng)性地將PROTAC技術(shù)從單靶點(diǎn)推向多靶點(diǎn)抗病毒領(lǐng)域，標(biāo)志著抗流感策略實(shí)現(xiàn)了從“單一追擊”到“體系化殲滅”的跨越，為開發(fā)下一代抗流感藥物奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。